История алкоголя

История возникновения алкоголя

Очень сложно сказать, когда именно появился алкоголь. Однако вполне можно предположить, что он не намного моложе самого человечества. Многие древние племена использовали его в своих многочисленных обрядах: с его помощью общались с богами и умершими. Папуасы Новой Гвинеи, еще не знавшие огня, уже имели свои способы получения алкоголя. В более позднее время появился обряд побратимства. В чашу с вином капали кровь участников обряда и пускали чашу по кругу. Возможно, именно отсюда пошла традиция собирать гостей и непременно ставить на стол бутылку вина.

Примерно VIII тысяч лет до н. э. с изобретением керамической появилась возможность приготовления разнообразных алкогольных напитков из меда, винограда и других плодов. Один из самых древних напитков – пиво. Известно, что его варили еще в Вавилоне за VII тысяч лет до н. э. Клинопись, обнаруженная археологом Е. Хубером содержит рецепты 15 сортов этого напитка.

В Египте и Древней Греции пиво было очень популярно и употреблялось каждый день наряду с хлебом и луком – основными продуктами питания большей части населения. Кроме того, оно очень естественно вплетается в культуру и религию этих народов. На многих рисунках изображаются люди пьющие или изготовляющие пиво, боги и правители с кубками в руках. В Греции даже верили в специального бога виноделия – Диониса. В его честь регулярно проводились празднества (дионисии) с огромным количеством спиртного, разумеется. Может быть, поэтому Дионис был одним из самых почитаемых богов среди греков.

Чистый же спирт впервые получили арабы в начале VII века. Само слово алкоголь арабского происхождения, в переводе означает «одурманивающий». В западной Европе изготовлять крепкий алкоголь научились в средние века путем возгонки вина. Легенда гласит: впервые приготовил и выпил такой напиток монах алхимик Валентиус. Протрезвев после сильного алкогольного опьянения, он заявил, что открыл чудесное средство, которое делает из старика юношу и прибавляет бодрости и сил. Можно сказать, что именно с этого момента начинается активное распространение алкоголя по остальным странам.

Мнение о том, что пьянство – исконная черта русского народа, ошибочно. На Руси пили очень мало. Только по большим праздникам варили брагу, медовуху и пиво, крепость которых не превышала 10 градусов. Напитки варились всегда только для себя и никогда на продажу. Сам процесс пития значительно отличался от современного: в чарку наливали напиток и пускали по кругу. Причем каждый мог сделать только один или два глотка. Согласитесь, в таких условиях трудно сильно напиться. А если кто употреблял спиртное в будний день, это было грехом и великим позором.

В 1386 году в Россию завезли виноградный спирт (аква-вита). Однако он не прижился, а затем даже был признан вредным для здоровья. Водку – свой собственный, оригинальный напиток русские изобрели в 1448–1474 гг. Тогда водка представляла собой разбавленный хлебный спирт, поэтому имела другое название – хлебное вино или хлебная водка.

Еще сто лет после изобретения традиционного для русского народа спиртного напитка на Руси никакого пьянства не было. Во многом этому способствовал патриархальный уклад жизни русских людей и их глубокая религиозность.

Пьянство приходит на Русь в тот момент, когда государство берет на себя управление производством и потреблением спиртных напитков. Отсюда развитие алкоголя в России пошло двумя путями: алкоголизация простого народа низкопробной водкой и производство качественных напитков для высших слоев общества.

Не смотря на то, что алкоголь неизменно присутствовал в повседневной жизни человека, его чрезмерное употребление всегда порицалось обществом. На каменной плите, найденной в Египте была, надпись «Не погуби себя, когда сидишь в пивной, не теряй разума и не забывай своих клятв…». На Руси пьянство считалось большим грехом и позором. После того, как Мухаммед наложил запрет на алкоголь, в мусульманских странах 12 веков его не производили и не употребляли.

Алкогольные напитки можно отнести к тому наследию, которое насчитывает тысячи лет.

Существует множество свидетельств того, что еще в самой давней древности люди изготавливали алкогольные напитки, некоторые из которых и сегодня пользуются спросом.

Некоторые исследователи связывают изобретение алкогольных напитков с появлением керамической посуды. Такая посуда позволяла собирать сок винограда и отстаивать его.

Согласно свидетельствам в исторических документах, люди научились изготавливать керамическую посуду за восемь тысяч лет до нашей эры. А самые ранние рецепты алкогольных напитков были найдены еще на вавилонских клинописных табличках. Некоторые из этих табличек датируются седьмым тысячелетием до нашей эры и содержат до пятнадцати различных рецептов пива. Именно этот напиток принято считать самым древним из алкогольных.

Отдельно в этом отношении стоит упомянуть Древнюю Грецию. Здесь всегда был популярен культ бога виноделия Диониса, или Вакха. Именно это божество плотно ассоциируется с виноделием, что не могло не отразиться на культуре древних греков. Здесь пиво считалось повседневным продуктом, который был на столе как у зажиточных горожан, так и у простолюдинов. А вот у древнего Израиля вино было частью некоторых религиозных ритуалов. Ну и конечно же есть множество свидетельств того, что вино и пиво активно использовалось в быту древних Египтян. Об этом можно прочитать на расписанных стенах древних египетских храмов.

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Предложив милейшему медленному лори сходить в бар, вы с удивлением узнаете, что… Нет, это не начало какой-то выдуманной истории, просто это чудесное создание не прочь налечь на что-нибудь покрепче. Неужели у лори был неудачный день на дереве, или же это вполне обоснованный выбор? Сейчас мы и разберемся.

Конкурс «био/мол/текст»-2019

Эта работа опубликована в номинации «Сколтех» конкурса «био/мол/текст»-2019.

Генеральный спонсор конкурса и партнер номинации «Сколтех» — Центр наук о жизни Сколтеха.

Спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Спонсором приза зрительских симпатий выступила компания BioVitrum.

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Ничто в биологии не имеет смысла, кроме как в свете эволюции. Так, и тяга к такому противоречивому напитку, как алкоголь, имеет под собой вполне адекватную почву. Может быть, в какой-то момент стало выгодно потреблять такой хороший источник «быстрой» энергии, как этанол? Или же у наших предков просто не было выбора — умей метаболизировать ядовитый спирт или переставай кушать сладкие фрукты. Но когда же именно возникла способность усваивать этанол и можем ли мы извлечь из этой информации какую-либо практическую пользу? На эти вопросы можно ответить, изучив молекулярную эволюцию ферментов, участвующих в метаболизме спиртов.

Молекулярная эволюция — процесс изменения биомолекул (ДНК, РНК, белков) в череде поколений живых организмов. Изучение молекулярной эволюции тесно связано с такими дисциплинами, как палеонтология, генетика, молекулярная биология, математика и информатика. На основании данных о молекулярной эволюции можно построить филогенетическое дерево, наглядно показывающее степень родства между разными организмами, моменты появления и изменения определенных признаков и т.д. (подробнее об этом можно узнать в статье «Как прочитать эволюцию по генам?» ).

Коротко о метаболизме этанола

Для начала необходимо понять, происхождение каких ферментов нам предстоит рассмотреть. Для этого коротко опишем метаболизм этанола в норме.

Усвоение этанола у человека начинается прямо в слизистой желудка при участии фермента АДГ4 (НАД+-зависимой алкогольдегидрогеназы 4 класса), причем вклад этого процесса является достаточным для того, чтобы считать его частью пресистемного метаболизма этанола , .

Рисунок 1. Схема метаболизма этанола при помощи цитохрома P450 II E1, каталазы и АДГ. На данный момент у человека идентифицировано целых 5 классов АДГ и три изоформы АДГ первого класса. Номенклатура основывается на гомологии аминокислотных последовательностей, каталитических свойствах ферментов и содержании мРНК, кодирующей АДГ, в различных органах и тканях. Субстратная специфичность АДГ различных классов имеет существенные различия: не каждый фермент может метаболизировать этанол, а наибольшей активностью обладают АДГ1 и АДГ4 (см. табл. 1).

Следующий и основной этап — окисление этанола в печени. За это ответственна АДГ1 со всеми ее изоформами (альфа, бета и гамма), способными образовывать гомо- и гетеродимеры, в форме которых они и проявляют свою активность.

Существуют также и другие окисляющие этанол ферменты: изофермент Р450 II E1, играющий значительную роль только при хроническом алкоголизме, и каталаза, расщепляющая только около 2% алкоголя.

Сама реакция в упрощенном виде выглядит следующим образом — рисунок 1.

Таблица 1. Характеристика различных классов АДГ. По АДГ5 данных недостаточно. Источник: .

Класс АДГ Преимущественная локализация Окисление этанола Окисление других веществ Участие в метаболизме других соединений
1 Печень Да Длинноцепочечные алифатические и ароматическиеспирты, диолы, гераниол, фарнезол, метанол (медленно), омега-оксижирные кислоты Катаболизм норадреналина серотонина, синтез ретиноидов, влияние на интенсивность синтеза холестерина
2 Печень Да, но только при высоких концентрациях Длинноцепочечные алифатические и ароматические спирты, бензохиноны Катаболизм норадреналина серотонина, синтез ретиноидов
3 В большинстве органов Нет Длинноцепочечные алифатические и ароматические спирты, формальдегид Участие в переносе однонуклеотидных фрагментов
4 Слизистая желудка Да Длинноцепочечные спирты Наибольшее среди остальных АДГ участие в синтезе ретиноидов

В ходе окисления этанола образуется очередное токсичное соединение — ацетальдегид, окисляющийся до уксусной кислоты АЛДГ (НАД+-зависимой ацетальдегиддегидрогеназой), которая в организме представлена цитозольной и митохондриальной изоформами. В меньшей же степени в окислении участвует фермент АО (ФАД-зависимая альдегидоксидаза).

Таким образом, чтобы отследить момент, когда же все-таки наши предки приобрели возможность усваивать этанол, можно посмотреть на филогению видов, в которых присутствовали ферменты АДГ и АЛДГ.

Все люди разные

Как уже было сказано, для человека характерно пять классов АДГ, и они кодируются семью генами, находящимися на четвертой хромосоме (рис. 8) .

Рисунок 8. Относительный размер и расположение генов семи АДГ на длинном плече четвертой хромосомы. Показаны в той последовательности, в которой они транскрибируются (стрелки), но противоположно их ориентации на хромосоме. Расстояния между генами показаны в тысячах пар нуклеотидов (килобазах — kb).

Сравнение человеческих геномов показывает частую встречаемость однонуклеотидных полиморфизмов в генах АДГ. Точечная мутация, значимо меняющая аминокислотную последовательность, — и ваш фермент имеет уже иные кинетические характеристики. Например, среди азиатов нередко встречается аллельная форма гена АДГ1В — АДГ1В*2, экспрессия которой формирует уже новую, бета2, субъединицу фермента с заменой на гистидин в 42 положении. А вот для населения Африки характерен аллель АДГ1В*3, кодирующий субъединицу бета3 с заменой на цистеин в положении 370. В обоих случаях это приводит к появлению фермента со значительно бóльшим числом оборотов — примерно в 70–80 раз. Также существуют три аллеля гена АДГ1С (табл. 2).

Таблица 2. Кинетические характеристики разных классов АДГ. Константа Михаэлиса показывает концентрацию этанола, при которой фермент работает на 50% своей «мощности». Число оборотов — количество молекул этанола, которое фермент может превратить в ацетальдегид за одну минуту (при достаточной концентрации этанола). Тре — аминокислота треонин; Арг — аргинин; Гис — гистидин; Цис — цистеин; Иле — изолейцин; Глн — глутамин; Вал — валин. Цифры после трехбуквенного обозначения аминокислоты значат место замены изначальной аминокислоты на неё. Источник: .

Название гена Отличие в аминокислотах Название протеина Константа Михаэлиса (этанол), мМ Число оборотов (мин–1)
АДГ1А альфа 4,0 30
АДГ1В*1 Арг48, Арг370 бета1 0,05 4
АДГ1В*2 Гис48, Арг370 бета2 0,9 350
АДГ1В*3 Арг48, Цис370 бета3 40 300
АДГ1С*1 Арг272, Иле350 гамма1 1,0 90
АДГ1С*2 Глн272, Вал350 гамма2 0,6 40
АДГ1С*352Тре Тре352
АДГ4 пи 30 20
АДГ5 хи >1000 100
АДГ6 АDH6 ? ?
АДГ7 сигма 30 1800

Было установлено, что разные комбинации этих аллелей могут как увеличивать этанолокисляющую способность фермента АДГ1 в несколько раз, так и уменьшать ее на несколько десятков процентов (однако нужно дополнительно учитывать индивидуальные характеристики — уровень экспрессии генов, размер печени и т.д.).

Так, многим известно, что значительная часть восточных азиатов (китайцев, тайваньцев, японцев и корейцев) имеет «непереносимость алкоголя». Это состояние даже называют Asian Flush («азиатский румянец»). Считается, что аллель АДГ1B*2, имеющий высокую встречаемость среди восточных азиатов, препятствует развитию алкоголизма: фермент работает очень быстро, в организме накапливается много ацетальдегида, что приводит к неприятным последствиям, к которым мало кому хотелось бы вернуться. Интересно, что также среди восточных азиатов часто встречается вариант гена АЛДГ2 (кодирует митохондриальную АЛДГ) — АЛДГ2*2, — экспрессия которого ведет к возникновению белка с заменой лизина на глутамин в 504 позиции, в результате чего фермент становится практически неактивным по отношению к ацетальдегиду. Более того, данный аллель является доминантным, следовательно, даже единственный его экземпляр обрекает человека на неприятное похмелье после употребления относительно небольших доз алкоголя (один дринк или меньше) (рис. 9) .

Рисунок 9. Непереносимость алкоголя у молодого азиата (гетерозигота). Слева — до употребления алкоголя; справа — после. Другие симптомы включают в себя головокружение, учащенное сердцебиение, головную боль, ухудшение зрения, спутанность сознания.

Кстати, аналогичная реакция возникает при терапии дисульфирамом, лекарственным препаратом, применяемым при лечении алкоголизма. Выступая в качестве ингибитора АЛДГ, он в комбинации с этанолом вызывает острую интоксикацию организма и, соответственно, имеет множество побочных действий вплоть до комы . Конечно, такой серьезный побочный эффект, как кома, может возникнуть только у самых «целеустремленных» пациентов — которые не собираются отказываться от употребления алкоголя, несмотря на лечение. Обычно же отравление дает о себе знать достаточно быстро, что отбивает желание продолжать «торжество». Более того, пациент должен быть проинформирован обо всех рисках, связанных с терапией дисульфирамом, что может полностью отбить желание употреблять алкоголь.

Также есть и более изощренный подход — генная терапия. Если ввести с помощью вирусного вектора в клетки печени больного специфические малые РНК, образующие шпильки (shRNA), произойдет нокдаун гена АЛДГ2. При нокдауне гена путем РНК-интерференции снижается его экспрессия, следовательно, уровень АЛДГ в организме будет очень низким (кстати, об уже введенном в практику препарате, работающем на основе РНК-интерференции, можно узнать в статье «Первый препарат на основе РНК-интерференции: смерть мРНК — жизнь пациенту!» ) Предполагается, что генотерапия более эффективна в сравнении с терапией тем же дисульфирамом — симптомы интоксикации будут ярче и отвращение к алкоголю возникнет с более высокой вероятностью. На данный момент такой подход испытан только на клеточной культуре, где отлично себя показал, подавив экспрессию гена АЛДГ2 на целых 90% .

Что делать?

А как же тогда лечить алкоголизм? Ингибирование ферментов приводит к неприятным последствиям, которые могут навредить и так слабому здоровью людей, злоупотребляющих алкоголем.

Можно подойти с другой стороны и посмотреть, что предположительно повышает склонность человека к такого рода зависимостям. Для этого ученые часто ищут варианты генов среди выборки людей с определенным фенотипом, то есть производят полногеномный поиск ассоциаций. Так, выяснили, что главным кандидатом, играющим важную роль в формировании алкогольной зависимости, является OPRM1 — ген мю-опиоидного рецептора (подробнее о том, где еще применяется полногеномный поиск ассоциаций, можно почитать в теме о GWAS на «Биомолекуле»). Однонуклеотидный полиморфизм и здесь сыграл свою роль — аффинность бета-эндорфина к этому рецептору возросла в три раза, а также увеличились субъективные эффекты, вызываемые алкоголем.

Таким образом, люди с данным полиморфизмом испытывают большее «удовольствие» от употребления алкоголя и, соответственно, имеют увеличенную вероятность развития алкоголизма. Для терапии в этом направлении в 2010 году на рынок вывели препарат налтрексон — неселективный антагонист опиоидных рецепторов (однако наибольшее сродство он имеет именно к мю-рецепторам). Предполагается, что механизм его действия заключается в подавлении подкрепляющих субъективных эффектов алкоголя. Однако, согласно свежему метаанализу, налтрексон имеет довольно скромный эффект в терапии алкогольной зависимости по сравнению с плацебо: относительный риск для пациентов вернуться к употреблению какой-либо дозы алкоголя составляет 0,96, в то время как риск возвращения пациента к употреблению больших доз — 0,83 . Исследования показывают, что люди с олигонуклеотидным полиморфизмом в гене опиоидного рецептора несколько лучше поддаются лечению .

Относительный риск (relative risk) представляет собой частное от деления экспериментальной вероятности возникновения события (experimental event rate) на вероятность возникновения события в контрольной группе (control event rate). В данном случае мы находим отношение вероятностей возвращения пациента к употреблению алкоголя в экспериментальной группе (той, где производится терапия налтрексоном) и аналогичной вероятности в группе контрольной (там, где участникам дают плацебо).

Другие виды лекарств, связанные с терапией алкоголизма, смотрите в таблице 3:

Таблица 3. Лекарства, одобренные для комплексного лечения алкоголизма (то есть для лечения в сочетании с другими препаратами, включая другие лекарства из этой таблицы, и психотерапией). Источник: .

Лекарство Механизм действия
Дисульфирам Ингибитор АЛДГ Обладает гепатотоксичностью, применение может иметь тяжелые последствия
Налтрексон Антагонист опиоидных рецепторов Может вызвать синдром отмены
Налмефен Антагонист опиоидных рецепторов Может вызывать синдром отмены
Акампросат Модулятор NMDA- и ГАМКА-рецепторов В терапии сопоставим с налтрексоном
Баклофен Агонист ГАМКВ-рецепторов Ведутся исследования по увеличению дозировки и изучению побочных эффектов
Топирамат Антиконвульсант Эмбриотоксичен

Таким образом, сегодня не существует лекарств, обладающих и достаточной эффективностью, и не такими серьезными побочными эффектами. Лечение алкоголизма по большей части заключается в работе над собой самого пациента и поддержке специалистов и окружающих, ведь статистически такой человек часто имеет дополнительные психологические проблемы, например, СДВГ (синдром дефицита внимания и гиперактивности) или большое депрессивное расстройство . Исследования показывают, что психотерапевтические подходы (как медикаментозные, так и немедикаментозные, например, когнитивно-поведенческая психотерапия) показывают клинически значимые результаты в терапии алкогольной зависимости на фоне дополнительных психологических проблем .

Ну, и еще по одной!

Рисунок 10. Классическая J-образная кривая более низкой смертности умеренно пьющих людей. Считается, что исследования, где получались такие кривые, являются методологически неверными (подробнее в тексте).

Употребление этанола является очень древним и эволюционно обоснованным занятием, однако пить или не пить — вопрос сугубо личный. В принципе, каждый человек может заблаговременно генотипировать себя и решить, стоит ли ему придерживаться описанной многолетней «традиции». Более того, среди людей бытует мнение, что бокал красного вина в день — это чуть ли не обязательная привычка! Однако оно сформировалось на базе не очень чистых с точки зрения методологии исследований . В них говорится о том, что «умеренно пьющие» люди имеют более низкую смертность в сравнении с трезвенниками и с теми, кто пьет алкоголь в больших количествах (рис. 10).

Однако часто оказывается, что так называемые трезвенники являются просто бывшими алкоголиками, а люди, злоупотребляющие алкоголем, поступают так в силу других серьезных заболеваний. Получается, что выборка в исследовании сформирована неверно, и опираться на эти результаты не стоит. При учете всех факторов, которые могут тем или иным образом повлиять на продолжительность жизни исследуемых, не удается воссоздать J-образную кривую — получается предсказуемый график, и умеренно пьющие люди не обладают пониженной смертностью. Так что, как говорится, думайте сами, решайте сами.

Литература

Закладка Постоянная ссылка.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *